ГамаВетФарм

Фортепрен

Фортепрен

ООО «ГамаВетФарм» является разработчиком противовирусного медицинского лекарственного препарата нового поколения под коммерческим названием Фортепрен®.

«ФОРТЕПРЕН®» представляет собой продукт фосфорилирования полипренолов хвои. Препарат вырабатывается по оригинальной, не имеющей аналогов в мире технологии, и является противовирусным средством широкого спектра действия. По своим свойствам может использоваться в качестве этиотропного средства для лечения ряда социально-значимых, широко распространенных и вновь возникающих вирусных инфекций

История.

Разработка лекарственных препаратов на основе фосфорилированных производных полипренолов ведется с начала 90-х гг прошлого века силами ученых трех ведущих научных центров Российской Федерации– Национального исследовательского центра эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф.Гамалеи Министерства здравоохранения, Института органической химии им. Н.Д.Зелинского Российской Академии Науки Федерального научного центра исследований и разработки иммунобиологических препаратов им. М.П.Чумакова Министерства науки и высшего образования. Аналог Фортепрена – ветеринарный препарат Фоспренил прошел клинические исследования и с1994 году разрешен Департаментом ветеринарии для использования в качестве противовирусного средства при лечении чумы плотоядных, гепатитов и энтеритов у собак, а также ринотрахеита, панлейкопении и вирусного перитонита у кошек, и вирусных гастроэнтеритов у поросят и телят. Препарат также использовался для лечения коронавирусного трансмиссивного гастроэнтерита свиней и инфекционного перитонита кошек. В настоящее время Фоспренил применяют для стимуляции неспецифической резистентности и лечения вирусных инфекций у животных и птиц.

Препарат Фортепрен ® прошел полный цикл доклинических и клинических исследований.

Экспериментально показана противовирусная активность полипренилфосфатов в отношении нескольких семейств вирусов – парамиксовирусов (вирусы кори, эпидемического паротита, чумы плотоядных), поксвирусов (вирус эктромелии), коронавирусов (вирус гепатита мышей; вирус трансмиссивного гастроэнтерита свиней, и вирус инфекционного перитонита кошек), тогавирусов (вирус западного энцефаломиелита лошадей), ортомиксовирусов (вирус гриппа А), герпесвирусов (вирусов герпеса простого I и II типа), рабдовирусов (вирус бешенства), тогавирусов (вирусов клещевого энцефалита и желтой лихорадки), пикорнавирусов (вирус полиомиелита, гепатита А), ретровирусов (вирус иммунодефицита человека).

Проведенные доклинические исследования препарата Фортепрен ®invivo на мышах, крысах, кроликах, кошках и собаках, а также в экспериментальных моделях invitro показали, что препарат Фортепрен ® в терапевтических дозах не обладает общетоксическим, аллергенным, иммунотоксическим, мутагенным, генотоксическим, канцерогенным, эмбриотоксическим и тератогенным действием, т.е. Фортепрен ® можно отнести к малотоксичным препаратам.

Цикл клинических исследований препарата Фортепрен ® был проведен в течение 2010-2016 гг. Для оценки безопасности и реактогенности применения препарата Фортепрен® (натрия полипренилфосфат, раствор для внутримышечного введения 4 мг/мл), а также выявления его возможных побочных эффектов было осуществлено открытое, контролируемое клиническое исследование на 12 здоровых добровольцах. Анализ полученных результатов показал, что препарат Фортепрен ® хорошо переносится и его применение не вызывает клинически значимых изменений показателей общего анализа крови, общего анализа мочи, биохимического анализа крови, ЭКГ, артериального давления, пульса и температуры. Последующее изучение фармакокинетики препарата Фортепрен® у 14 здоровых добровольцев при однократном введении показало, что препарат быстро всасывается после внутримышечного введения, достигая максимальной концентрации в плазме крови (C max) через 0,33 ч. Значение максимальной концентрации препарата Фортепрен ® (Cmax) после внутримышечного введения составляет 20,44±2,08 нг/мл. Площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» составила 31,17±0,92 нг*ч/мл.

В соответствии с Разрешением Минздрава РФ №150 от 5 марта 2013 г было проведено клиническое исследование II-III фазы. Анализ полученных результатов показал, что наиболее эффективной схемой проведения терапии препаратом Фортепрен ® является трехкратное внутримышечное введение с интервалом в 21 день в дозе 2,0 мл (8 мг) после окончания базовой 10-ти дневной терапии противовирусным препаратом ацикловир для снятия острой фазы заболевания.Данная схема применения препарата Фортепрен ® легла в основу проведения клинических исследований (III-я фаза) по изучению клинической эффективности, безопасности и переносимости препарата Фортепрен ® на 80 пациентах с подтвержденным диагнозом хроническая рецидивирующая герпесвирусная инфекция генитальной локализации, вызванная вирусом простого герпеса (Herpessimplexvirus). Необходимо отметить, что в исследование входили пациенты с высокой частотой рецидивирования генитального герпеса (не менее 10-12 раз в год).

Препарат Фортепрен® в дозе 2,0 мл (8 мг) вводимый внутримышечно, трехкратно с интервалом в 21 день показал хороший профиль безопасности и удовлетворительный уровень переносимости и может использоваться в составе комплексной терапии хронической рецидивирующей генитальной инфекции, вызванной вирусом простого герпеса (Herpessimplexvirus), для увеличения продолжительности ремиссии, снижения частоты обострений и выраженности симптомов рецидива.

В 2017 году по результатам официальной государственной фармацевтической экспертизы качества лекарственного средства возникла необходимость доработать и провести валидацию методов контроля качества готовой лекарственной формы препарата Фортепрен ®. В настоящее время методы контроля качества доработаны, проведена их валидация.3 апреля 2020 года регистрационное досье подано в Министерство здравоохранения Российской Федерации для повторного проведения экспертизы. ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России на основании задания от 08.04.2020 проводит экспертизу лекарственного средства Фортепрен ®, раствор для внутримышечного введения, 4 мг/мл, в соответствии со статьей 23 Федерального закона от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств». 23 апреля 2020 экспертное учреждение на основании части 4 статьи 16 Федерального закона обратилось в Минздрав России с запросом о предоставлении дополнительных материалов. ООО «ГамаВетФарм» подготовило ответ на запрос и намерено представить его в Минздрав России 29 мая 2020 г.

_______________________________________________________________________

ИНФОРМАЦИЯ О ЛЕКАРСТВЕННОМ ПРЕПАРАТЕ

Лекарственный препарат Фортепрен® относится к фармакотерапевтической группе противовирусных средств и представляет собой раствор для внутримышечного введения с концентрацией основного действующего вещества натрия полипренилфосфата 4 мг/мл. Препарат Фортепрен ®, раствор для внутримышечного введения, 4 мг/мл,предполагается выпускать в ампулах по 2 мл из бесцветного или темного нейтрального стекла. По 3 ампулы в картонной коробке из картона коробочного с держателем ампул вместе с инструкцией по применению . Производитель ФГБУ «НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России (Филиал «Медгамал» ФГБУ «НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России), 123098, Россия, г. Москва, ул. Гамалеи, д. 18.

В основе препарата Фортепрен ® лежит фармацевтическая субстанция «Натрия полипренилфосфат, 6 % концентрат», которую получают путем химического фосфорилирования полипренолов, выделенных из хвои (лапки) пихты сибирской (Abiessibírica) по оригинальной методике[10].

Препарат Фортепрен ®(натрия полипренилфосфат или динатриевая соль фосфата суммы полипренолов хвои пихты сибирской) может быть представлен структурной формулой:

Экспериментально показана противовирусная активность полипренилфосфатов в отношении нескольких семейств вирусов – парамиксовирусов (вирусы кори,эпидемического паротита,чумы плотоядных), поксвирусов (вирус эктромелии), коронавирусов (вирус гепатита мышей; вирус трансмиссивного гастроэнтерита свиней, и вирус инфекционного перитонита кошек), тогавирусов (вирус западного энцефаломиелита лошадей), ортомиксовирусов (вирус гриппа А), герпесвирусов (вирусов герпеса простого I и II типа), рабдовирусов (вирус бешенства), тогавирусов (вирусов клещевого энцефалита и желтой лихорадки), пикорнавирусов (вирус полиомиелита, гепатита А), ретровирусов (вирус иммунодефицита человека) и др.[6].

Механизмы антивирусного действия фосфорилированных полипренолов затрагивают практически все этапы взаимодействия вируса с клеткой: они действуют на уровне рецепции (предотвращают взаимодействие вируса с клеточными рецепторами на поверхности клетки-мишени), пенетрации (ингибируют проникновение вируса в клетку), репликации (подавляют транскрипцию вирусного генома и синтез вирусных белков),нарушаютсборку вируса (в результате чего возрастает число дефектных вирусных частиц), блокирует стадию почкования вируса за счет изменения текучести клеточных мембран, что в конечном счете приводит к нарушению жизненного цикла вируса и подавлению его репродукции в клетке [5, 6, 3].

По характеру фармакологического действия препарат Фортепрен ® можно отнести к противовирусным препаратам с иммуномодулирующей активностью. Фортепрен ® обладает как прямым противовирусным действием, так и иммунокоррегирующим действием по отношению к иммунокомпетентным клеткам, увеличивая активность естественных киллеров, клеток фагоцитарной системы, а также усиливая продукцию интерферонов и других цитокинов, что выражаетсяв стимуляции в физиологических пределах функционирования естественной резистентности организма к вирусным инфекциям различной этиологии [1, 12, 11].

Важным общим свойством соединений данного класса является также выраженная гепатопротекторная активность, что дополнительно повышает эффективность препарата при лечении целого ряда вирусных заболеваний. Эксперименты, проведенные в Центральном научно-исследовательском институте гастроэнтерологии (ЦНИИГ) г.Москвы, показали высокую терапевтическую эффективность Фортепрена® при остром и хроническом панкреатите, что позволяет с помощью Фортепрена ® не только защищать организм от вирусной инфекции, но и снижать вероятность развития целого ряда осложнений, таких как панкреатит, диабет, гастрит и язва.

Еще одним важным свойством Фортепрена ® является выраженная противовоспалительная активность. Полипренилфосфаты подавляют активность ферментов 5- и 15-липоксигеназы. Липоксигеназа, как известно, катализирует, в частности, образование лейкотриена В4 из арахидоновой кислоты, который, после взаимодействия со своим рецептором, подавляет активность фосфолипазы D2, обеспечивающей образование фосфатидиловой кислоты из фосфатидилсерина. Фосфатидиловая кислота, в свою очередь, активирует NADPH-оксидазу – главногоиндуктора окислительного взрыва и связанных с этим проявлений воспалительного процесса. [C. Bonnansand B.D. Levy, 2007].

В ходе доклинического изучения фармакологической активности препарата на экспериментальных инфекционных моделях установлено, что Фортепрен ®:

  • подавляет индуцированный вирусом простого герпеса генитальный герпес у морских свинок и усиливает до 40-50% резистентность мышей к заражению вирусом простого герпеса на модели экспериментального герпетического менингоэнцефалита мышей. Отмечено также увеличение продолжительности жизни животных, получавших препарат;
  • увеличивает резистентность мышей к экспериментальному заражению вирусом гепатита мышей до 40-60%;
  • влияет на репродукцию вируса клещевого энцефалита путем подавления синтеза ранних вирусоспецифических белков;
  • вызывает снижение цитопатогенного действия вируса кори;
  • снижает инфекционный титр вируса свинки и степень поражения клеток на модели экспериментального эпидемического паротита;
  • значительно снижает летальность мышей при его внутримышечном введении в различные сроки после заражения экспериментальных животных вирусом бешенства;
  • обладает дозозависимым ингибирующим действием в отношении репродукции вируса иммунодефицита человека в культуре человеческих CD4 клеток, близким по значениям к действию азидотимидина (Serva);
  • оказывает терапевтический эффект при летальной гриппозной инфекции у мышей, вызываемой лабораторным штаммом WSN вируса гриппа типа А (H1N1). Отмечено значительное усиление выживаемости животных (до 62,5%) и средней продолжительности их жизни.
  • Проведенные доклинические исследования препарата Фортепрен® invivo на мышах, крысах, кроликах, кошках и собаках, а также в экспериментальных моделях invitro показали, что препарат Фортепрен ® в терапевтических дозах не обладает общетоксическим, аллергенным, иммунотоксическим, мутагенным, генотоксическим, канцерогенным, эмбриотоксическим и тератогенным действием, т.е. Фортепрен ® можно отнести к малотоксичным препаратам.

    Для оценки безопасности и реактогенности применения препарата Фортепрен®,(натрия полипренилфосфат) раствор для внутримышечного введения, 4 мг/мл, а также выявления его возможных побочных эффектов на клинической базеФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии ФМБА России» было осуществлено открытое, контролируемое клиническое исследование на 12 здоровых добровольцах (Разрешение МЗ и СР РФ № 346от 20 июля 2010 г).

    Согласно утвержденному протоколу, на протяжении всего клинического исследования для оценки безопасности и реактогенности препарата Фортепрен ® выполнялись следующие лабораторные тесты: биохимический анализ крови, общий анализ крови, общий анализ мочи, ЭКГ. Осуществлялся сбор анамнеза и проведение физикального обследования (объективный осмотр, измерение частоты сердечных сокращений (ЧСС), артериального давления (АД), температуры тела).

    Добровольцы были госпитализированы на 5 дней в клинику ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России. Инъекцию препарата Фортепрен ®, 0,4% раствор, в дозе 5мл (20мг натрия полипренилфосфата) осуществляли внутримышечно. Каждому добровольцу было сделано 5 ежедневных внутримышечных инъекций. При этом общая курсовая доза препарата Фортепрен® составила 100-120 мг.

    Через 1 и 14 суткок после окончания пятидневного курса введения препарата Фортепрен® все добровольцы прошли полное клинико-лабораторное обследование согласно протоколу исследования, после чего добровольцы завершили участие в клиническом исследовании.

    Анализ полученных результатов показал, что препарат Фортепрен ® хорошо переносится здоровыми добровольцами и его применение не вызывает клинически значимых изменений показателей общего анализа крови, общего анализа мочи, биохимического анализа крови, ЭКГ, артериального давления, пульса и температуры. В ходе исследования препарата Фортепрен®у некоторых добровольцев отмечались субфебрильные колебания температуры тела. Данные реакции были расценены как ожидаемые.

    Результаты оценки безопасности и реактогенности применения препарата Фортепрен ®(натрия полипренилфосфат), раствор для внутримышечного введения, 4 мг/мл, в клиническом исследовании на здоровых добровольцах позволили рекомендовать его для дальнейшего клинического исследования [4].

    Изучение фармакокинетики препарата Фортепрен®, (натрия полипренилфосфат) раствор для внутримышечного введения, 4 мг/мл,у 14 здоровых добровольцев при однократном введении в ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Разрешение Минздрава РФ № 456 от 19.07.2013г) показало, что препарат быстро всасывается после внутримышечного введения, достигая максимальной концентрации в плазме крови (C max) через 0,33 ч. Значение максимальной концентрации препарата Фортепрен ® (Cmax) после внутримышечного введения составляет 20,44±2,08 нг/мл. Площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» составила 31,17±0,92 нг*ч/мл.

    Препарат полностью выводится почками и кишечником из системного кровотока и не обнаруживается в плазме крови уже через 8 ч после введения. Период полувыведения Фортепрена ®1/2) составляет 1,01±0,1 ч, среднее время удержания в организме – 2,12±0,1 ч.

    По данным, полученным при исследованиях на животных, наиболее высокие концентрации натрия полипренилфосфата определяются в брыжейке, селезенке, печени и наименьшие – в головном мозге, легких, плазме крови, почках, сердце. Для селезенки, печени и почек период полувыведения (Т 1/2) равен, соответственно, 6,56, 1,83 и 1,14 ч.

    За время проведения клинических исследований не было отмечено нежелательных явлений, связанных с назначением препарата Фортепрен ®, требующих прерывания или прекращения его введения.

    В рамках доклинических исследований препарата Фортепрен ®в экспериментах invitro и invivo было отмечено его выраженное противогерпетическое действие . Препарат Фортепрен® подавлял индуцированный вирусом простого герпеса генитальный герпес у морских свинок, сокращал продолжительность заболевания,продлевал продолжительность жизни инфицированных животных[7], существенно задерживал созревание вируса простого герпеса 1-го типа в чувствительной к нему культуре клеток[1],увеличивал до 40-50% выживаемость мышей к заражению вирусом простого герпеса на модели экспериментального герпетического менингоэнцефалита мышейпри полной гибели животных в контрольной группе[8].

    Фармакологическое действие препарата Фортепрен ®, включающее в себя как прямую противовирусную активность, так и иммунокоррегирующее действие, его безопасность и хорошая переносимость, а также результаты, полученные на экспериментальных моделях,позволили предположить эффективность применения препарата Фортепрен ® для профилактики и лечения инфекций, вызываемых вирусом простого герпеса у человека.

    В соответствии с Разрешением Минздрава РФ №150 от 5 марта 2013 г было проведено клиническое исследование II-III фазы «Многоцентровое плацебо-контролируемое простое слепое исследование по подбору режима дозирования и продолжительности курса лечения, оценке безопасности, переносимости и клинической эффективности препарата Фортепрен ®, раствор для инъекций 4 мг/мл при лечении пациентов с хронической рецидивирующей герпесвирусной инфекцией генитальной локализации»

    Клиническое исследование было проведено в 2 этапа.

    1 этап клинического исследования ( II-я фаза) был выполнен на клинической базе ФГБУ «Государственный научный центр «Институт иммунологии» ФМБА Россиив 4 параллельных группах на 40 пациентах по 10 пациентов в группе(3 экспериментальные и 1 контрольная группа) с подтвержденным диагнозом хроническая рецидивирующая герпесвирусная инфекция генитальной локализации (ХРГВИ),вызванная вирусом простого герпеса (Herpessimplexvirus, отобранных в процессе скрининга (первичного отбора) и соответствующих критериям включения.

    Был осуществлен подбор оптимального режима дозирования, продолжительности курса лечения (кратности введения), произведена оценка безопасности, переносимости и клинической эффективности препарата «Фортепрен ®(натрия полипренилфосфат) раствор для инъекций 4 мг/мл» у пациентов с хронической рецидивирующей герпесвирусной инфекцией генитальной локализации (ХРГВИ).

    Для оценки клинической эффективности применения препарата Фортепрен ® использовали такие критерии как: увеличение продолжительности межрецидивного периода (удлинение срока ремиссии) до и после лечения; уменьшение частоты рецидивов за весь период наблюдения (3 месяца); снижение выраженности рецидивов, оцененное в баллах от 0 при отсутствие признака рецидива до 3-х при максимальной выраженности признака рецидива (местные признаки рецидива - зуд, жжение, болезненность, покалывание, гиперемия, отек, регионарный лимфаденит; общие признаки рецидива - слабость, головная боль, озноб, невралгия, миалгия, температура тела; количество очагов поражения; площадь поражения; число элементов поражения кожи или слизистой - везикулы, эрозии, корочки)

    Изменение иммунологических показателей производили на основе изучения интерферонового статуса и динамики изменения продукции основных цитокинов.

    Анализ полученных результатов показал, что наиболее эффективной схемой проведения терапии препаратом Фортепрен ®, раствор для инъекций 4 мг/млявляется трехкратное внутримышечное введение препаратас интервалом в 21 день в меньшей из испытанных в исследовании доз 2,0 мл (8 мг) после окончания базовой 10-ти дневной терапии противовирусным препаратом ацикловир для снятия острой фазы заболевания [9].

    Данная схема применения препарата Фортепрен ®и легла в основу проведения 2 этапа клинических исследований ( III-яфаза) по изучению клинической эффективности, безопасности и переносимости препарата Фортепрен ® в трех исследовательских центрах: ФГБУ «ГНЦ «Институт иммунологии» ФМБА России, ГБУЗ «Московский Центр дерматовенерологии и косметологии» и ФБУН МНИИЭМ им. Г.Н.Габричевского Роспотребнадзора на 80 пациентах с подтвержденным диагнозом хроническая рецидивирующая герпесвирусная (Herpessimplexvirus) инфекция генитальной локализации с частотой рецидивов не менее 10-12 раз в год ,соответствующих критериям включения и отобранным в процессе первичного отбора (скрининга).

    Всем пациентам, участвующим в исследовании, на 1 визите в клинический центр для снятия острой фазы заболевания назначали базовую 10-ти дневную терапию противовирусным препаратом ацикловир из группы ациклических нуклеозидов по 1 таблетке 400 мг три раза в день.

    На 2 визите проводилась рандомизация и формирование двух групп исследования.

    Пациентам 1 группы (экспериментальной)Фортепрен ® в дозе 2 мл (8 мг) вводили внутримышечно на стадии ремиссии трехкратно с интервалом в 21 день на 3-е, 24-е и 45-е сутки после окончания базового курса лечения острой фазы заболевания с применением препарата ацикловир.

    Пациентам 2 группы (контрольной) раствор плацебо в объеме 2 мл вводили внутримышечно на стадии ремиссии трехкратно в те же сроки после окончания базового курса лечения острой фазы заболевания с применением препарата ацикловир.

    Общая продолжительность клинического исследования в соответствии с Протоколом клинического исследования составила 3 месяца, и пациенты нанесли по 9 визитов для проведения полного клинико-диагностического и лабораторного обследования.

    Оценка безопасности и переносимости препарата Фортепрен ® производилась на протяжении всего периода его использования и последующего наблюдения (частота нежелательных явлений; частота изменений клинического состояния, частота клинически значимых изменений результатов лабораторных и инструментальных методов обследования).

    Клиническую эффективность применения препарата Фортепрен ® оценивали по тем же критериям, что и на 1 этапеили на II-й фазе клинического исследования (см.выше).

    Было установлено, что в 1 группе пациентов, получавших препарат Фортепрен ® межрецидивный период за весь период проведения исследования, статистически значимо увеличился с 29,36±2,16 до 42,98±3,29 суток. В то время как во 2 группе (контрольной)изменения этого показателя не отмечено.

    Соответственно, у пациентов 1 группы отмечено статистически достоверное сокращение частоты рецидивов ХРГВИ с 3,03±0,02 до начала лечения до 1,94±0,19 во время лечения при отсутствии снижения частоты рецидивов в контроле.

    Оценка в баллах выраженности рецидивов ХРГВИ у пациентов группы 1, которые получали препарат Фортепрен ®, указывает на эффективность данной схемы лечения.

    Так сумма баллов средних значений балла выраженности признаков ХРГВИ статистически достоверно снизилась в 1-й группе с 7,36±0,35 баллов на 1-м визите до начала лечения до 4,75±0,35 баллов во время лечения. Во 2-й контрольной группе изменений не отмечено.

    Уровень лейкоцитарного вирус-индуцированного интерферона (ЛВИ–ИФН) у пациентов экспериментальной группы повысился к завершению клинического исследования с 36 до 64% по сравнению с контрольной группой, в которой не наблюдалось прироста титров ЛВИ-ИФН.

    Для дополнительного обоснования возможности повышения иммунного ответа клеток, установления возможных механизмов, определяющих эффективность лечения ХРГВИ с использованием препарата Фортепрен ®, была проведена оценка продукции основных цитокинов (интерфероны ИФНα, ИФНγ, интерлейкины ИЛ-10, ИЛ-12p40, ИЛ-12p70, ИЛ-15, ИЛ-2, ИЛ-4, фактор торможения миграции макрофагов МИФ-1α, фактор некроза опухоли-альфа ФНОα) которая показала увеличение их количества к завершению исследования у пациентов, получавших препарат Фортепрен ® по сравнению с контрольной группой. Полученные результаты свидетельствуют о том, что введение препарата Фортепрен ® инициирует процесс восстановления иммунного статуса у пациентов с ХРГВИ генитальной локализации[13].

    Таким образом, препарат Фортепрен ® в дозе 2,0 мл (8 мг) вводимый внутримышечно, трехкратно с интервалом в 21 день показал хороший профиль безопасности и удовлетворительный уровень переносимости и может использоваться в составе комплексной терапии хронической рецидивирующей генитальной инфекции, вызванной вирусом простого герпеса (Herpessimplexvirus) 2-го типа (для увеличения продолжительности ремиссии, снижения частоты обострений и выраженности симптомов рецидива).

    Литература

    1.Васильев А.Н., Ожерелков С.В., Козлов В.В., Пронин А.В., Санин А.В., Парфенова Т.М., Изместьева А.В., Амченкова А.М., Кожевникова Т.Н., Степанова Т.Н., Наровлянский А.Н. Противовирусная и иммуномодулирующая активность полипренилфосфатов при вирусных инфекциях. Антибиотики и химеотерапия. 2008, 53(3-4): 3-8.

    2.Деева А.В., Ожерелков С.В. и др. Фоспренил – противовирусный препарат широкого спектра действия. Ветеринарная практика. 1998, 1(4): 12-22.

    3.Деева А.В., Пронин А.В. Средство для профилактики и лечения - Фоспренил. Свойства и механизмы биологического действия// Материалы XVI международной межвузовской научно-практической конференции «Новые фармакологические средства в ветеринарии». 2004, 5: 82-84.

    4.Ершов Ф.И., Шульженко А.Е., Седов А.М., Зуйкова И.Н., Васильев А.Н., Пронин А.В., Санин А.В., Наровлянский А.Н. Клиническое исследование безопасности и реактогенности противовирусного и иммуномодулирующего препарата Фортепрен ® у добровольцев // В кн.: Интерферон-2011, - Сборник научных статей под ред.акад.РАМН проф. Ф.И.Ершова и проф.А.Н.Наровлянского. М, 2012, с.380-387.

    5.Наровлянский А.Н., Пронин А.В. , Санин А.В. , Ершов Ф.И. Изопреноиды и система интерферона // В кн.: Интерферон-2011, - Сборник научных статей под ред.акад.РАМН проф. Ф.И.Ершова и проф.А.Н.Наровлянского. М, 2012, с.129-136.

    6.Наровлянский А.Н.,Васильев А.Н., Савойская С.Л., Иванова А.М., Изместьева А.В., Данилов Л.Л., Веселовский В.В., Ожерелков С.В., Зубашев И.К., Пронин А.В., Санин А.В., Ершов Ф.И. Система изопреноидов: роль в противовирусном иммунитете. Ведомости НЦ экспертизы средств мед.применения. 2007,3: 66-75.

    7.Наровлянский А.Н., Иванова А.М., Шевлягина Н.В.. Диденко Л.В., Боровая Т.Г., Изместьева А.В., Санин А.В., Пронин А.В., Ершов Ф.И. Эффективность применения полипренилфосфатов в экспериментальной модели генитального герпеса. Вопросы вирусологии. 2015, 60, (4): 9-13.

    8.Наровлянский А.Н., Л.К.Березина, Л.Г.Веткова, Т.Н.Степанова, С.Л. Савойская, И.К.Зубашев, Н.В.Клицунова, М.В.Мезенцева, А.В. Пронин, А.В.Санин, Н.П. Косякова, А.А. Ольшанская, М.М.Рахманина, Э.И.Элизбарашвили, Т.Куриц. Лечение герпесвирусных инфекций с помощью препаратов полипренолов. Ветеринарная клиника. 2005, 2:16-20.

    9.Наровлянский А.Н., Седов А.М., Пронин А.В., Шульженко А.Е., Санин А.В., Зуйкова И.Н., Щубелко Р.В., Савченко А.Ю., Парфенова Т.М., Изместьева А.В., ИзместьеваАн.В., Григорьева Е.А., Супрун О.В., Зубашев И.К., Козлов В.С. Лечение больных с хронической рецидивирующей герпесвирусной инфекцией генитальной локализации: клиническое исследование препарата Фортепрен ®. ЖМЭИ. 2015, 4: 112-118.

    10.Патент РФ № 2471804. Способ получения полипренилфосфатов /Л.Л.Данилов; заявитель и патентообладатель ООО «ГамаВетФарм» - 2011103976/04, заявл. 04.02.2011; опубл. 10.01.2013 Бюл. № 1.

    11.Седов А.М, Пронин А.В., Шульженко А.Е., Наровлянский А.Н., Зуйкова И.Н., Изместьева А.В., Парфенова Т.М., Зубашев И.К., Санин А.В. Клинические исследования инновационного лекарственного средства на основе полипренилфосфатов. Медицинская иммунология. 2015,17: 279-280.

    12.Pronin, A.V., Grigorieva E.A., Sanin A.V., Narovlyansky A.N. et al. Polyprenols as possible factors that determine an instructive role of the innate immunity in the acquired immune response. Russ.J.Immunol. 2002, 7 (2): 135-142.

    13.Pronin A.V., Narovlyansky A.N., Shulzhenko A.E., Sanin A.V., Sedov A.M. New polyprenyl phosphate based preparation Fortepren ® as promising cytokine regulationg antiviral remedy. CytokineandGrowthFactorReviews.2016, 30: 119-126.